1、证 券 研 究 报 告“小”核酸，“大”未来小核酸药物行业深度报告证券分析师：张静含 A0230522080004凌静怡 A证券研究报告2投资案件投资案件 小核酸药物技术逐步成熟，具备显著优势。与传统小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物具有研发周期较短、靶点丰富、效果持久、研发成功率较高等显著优势。从作用机制来看，小核酸药物直接作用于mRNA层面，能够靶向传统药物难以触及的不可成药靶点，为许多难治性疾病提供了全新的治疗思路。从罕见病到常见病，小核酸药物进入快速发展阶段。目前全球小核酸药物共获批22款（其中3款已退市），主要集中在脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良（DMD）、转甲状腺素蛋白

2、淀粉样变（ATTR）等罕见病领域，近几年随着小核酸药物在高血脂、乙肝、高血压等领域的数据读出，小核酸药从罕见病领域向慢性病、常见病跨越的趋势已经展现，市场有望加速扩容。根据沙利文报告数据，全球小核酸药物市场规模从2019年的27亿美元增长到2023年的46亿美元，复合年增长率为14.3%。在技术持续进步、上市批准及临床验证不断增加的推动下，预计全球小核酸药物市场将加速增长，从2023年起以26.1%的复合年增长率在2033年达到467亿美元。国内企业加速抢占蓝海，关注数据读出及BD进展。随着海外产品的陆续商业化，国内创新药企业近年也在加速布局小核酸药，不同于海外巨头Alnylam和Ionis从

3、罕见病到常见病的经典模式，国内小核酸研发选择直接切入慢病赛道，适应症集中于心血管、乙肝、癌症等大病种。目前国内多款自研产品正处于临床一二期，建议关注后续临床数据的读出以及潜在的海外授权。建议关注具有自主技术平台、管线更具优势的公司：包括瑞博生物、圣诺医药、舶望制药、悦康药业、石药集团、腾盛博药、恒瑞医药等。海外优秀企业包括Alnylam、Ionis、Arrowhead等。风险提示：研发进度不及预期的风险、产品放量不及预期的风险、产品竞争加剧导致价格下降风险。ZX0VmOmPsQnOqRoOoQtOnN7NaO7NtRqQnPqNiNpPvMjMpNqO7NrRzQMYnOsOwMmPqQ主要内

4、容主要内容1.小核酸药物行业简介2.小核酸药物研发及商业化3.国内外小核酸药物企业介绍4.投资分析意见及风险提示证券研究报告41.11.1 小核酸药物定义小核酸药物定义核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。数据来源：沙利文，申万宏源研究图1：核酸药物分类

5、证券研究报告51.2 1.2 小核酸药物发展历程小核酸药物发展历程 自二十世纪70年代以来，随着科学界对于机制的不断发现，小核酸药物开启早期的研发探索。1978年哈佛大学科学家首次提出反义核酸的概念（antisense oligonucleotide,ASO)。1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了RNA干扰的作用机理（RNA interference，RNAi），两人因此于 2006 年获得诺贝尔奖。但在2010年左右，由于RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏，研发迟迟未有突破，导致大型制药企业纷纷撤资，行业发展遭遇瓶颈。2014年后

6、，随着小核酸偶联递送系统GalNac的发展，极大地促进和推动了小核酸药物发展的快速复苏。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。数据来源：瑞博生物招股书，弗若斯特沙利文报告，申万宏源研究图2：小核酸药物发展历程证券研究报告61.3 1.3 小核酸药物优势小核酸药物优势 与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物优势显著：研发周期短：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快