1、 国家药品监督管理局药品审评中心 2025 年 6 月 1/15 目目 录录 一、概述.2 二、一般考虑.2（一）概念（一）概念.2（二）研究目的（二）研究目的.3（三）检测类型（三）检测类型.3（四）检测方法（四）检测方法.4（五）研究人群及样本收集（五）研究人群及样本收集.4（六）开展阶段（六）开展阶段.5（七）交叉耐药性（七）交叉耐药性.6（八）数据分析（八）数据分析.7（九）经治耐药患者的附加耐药性分析（九）经治耐药患者的附加耐药性分析.8（十）说明书（十）说明书.10 三、研究计划和方案.11 四、研究报告考虑要点.12 五、数据库格式.13 附录 参考文献.14 2/15 一、概述

2、 本指导原则主要适用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染抗反转录病毒药物临床研发，提供关于临床耐药性检测和分析及其资料递交相关的技术建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、一般考虑 临床耐药性研究是抗反转录病毒药物临床研发的一部分，可为新药上市提供相关的信息和数据。建议在药物临床研发的各个阶段都进行耐药检测和分析，不应延迟至III期临床研究或上市许可后才进行耐药性评

3、估，在I期和II期临床研究期间即应开始临床耐药研究。（一）概念（一）概念 进行临床耐药性研究，首先应明确相关概念。在临床试验方案中，应基于新药自身的特性、临床研究的目标人群等，对病毒学失败等概念进行清晰的定义。病毒学抑制：病毒学抑制：HIV-1 RNA水平低于标准检测方法的检测下限。病毒学失败：病毒学失败：无法实现或维持对病毒复制的抑制，如病毒 3/15 载量HIV-1 RNA200 拷贝/mL。包括病毒学反弹、病毒学无应答、病毒学不完全应答等。需要连续两次检测以确认病毒学失败，方案中应明确检测的时间间隔等要素。病毒学失败时间点的确定应以首次达到方案定义的病毒学失败标准的时间点为准。由于多发耐

4、药患者（对多种药物或多种药物类别具有耐药性且无法构建将HIV RNA抑制到病毒载量定量下限（LLOQ）以下的治疗方案）达到病毒学抑制更难，其临床试验方案中对病毒学失败的标准可能有不同定义。应事先就病毒学失败的定义与监管机构达成一致。（二）研究目的（二）研究目的 临床耐药性研究的目的包括：评估基线耐药对病毒学应答的影响；确定抗病毒药物在体内选择的耐药毒株及其与病毒学失败的相关性。（三）检测类型（三）检测类型 对抗反转录病毒药物的耐药检测分为基因型耐药和表型耐药两种检测类型。通常使用患者的血浆样本进行耐药检测，但对于转换治疗适应症或部分耐药患者（有药物耐性但能够构建一种抑制 HIV-1 RNA低于

5、LLOQ以下的治疗方案）的临床研究，如基线时的病毒载量HIV-1 RNA 50 拷贝/mL，则不能使用血浆样本、可使用全血样本外周血单个核细胞（PBMC）的前病毒DNA进 4/15 行基因型耐药检测。需注意，使用细胞相关HIV-1前病毒DNA进行的耐药检测与血浆样本耐药检测的意义不同，前病毒DNA耐药检测的主要价值是证明曾经是否存在可产生耐药性的序列，而其在临床上证明不存在耐药的作用尚不明确。（四）检测方法（四）检测方法 为确保不同受试者、不同中心之间检测标准的一致性，建议在中心实验室使用相同且经过全面验证的基因型和表型耐药检测试剂进行检测。临床实践中使用的检测方法需要经过更加全面的验证，应首

6、选已获批上市的检测试剂开展研究。（五）研究人群及样本收集（五）研究人群及样本收集 对所有发生病毒学失败及提前中止治疗的HIV-1感染者进行临床耐药研究。在基线时对所有受试者进行基因型耐药检测和分析，建立有效的背景对照，同时探索HIV-1基因多态性对新药抗病毒活性的影响。转换治疗适应症和部分耐药患者的临床试验中，如受试者基线HIV-1 RNA50 拷贝/mL，此时应保留受试者基线血液样本，若后续出现病毒学失败或提前中止治疗，再开展全血样本PBMC的前病毒DNA基因型耐药检测。全新机制靶点药物的基线基因型耐药检测可根据后续病毒学失败情况考虑。对于在基线中观察到的、但既往没有在非临床病毒学试验中识别