1、 白皮书白皮书 抗体偶联药物：抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 2025 年年 1 月月 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 2|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）癌症治疗迈入单克隆抗体时代 癌症是全球导致死亡的主要原因之一，预计到2040 年癌症将导致 1630 万人死亡。1癌症治疗手段通常包括手术切除、放射治疗和药物治疗。尽管这些治疗手段有效，但长期使用细胞毒性化疗药物却始终是一场危险的平衡术既要达到足够的抗肿瘤疗效，同时又需最大程度降低对健康细胞的损害和减轻致衰性副作用。因此，从 20 世纪 90

2、年代开始，研究人员从传统化疗转向更具靶向性的治疗 策略，肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigens）由此成为独特的可成药靶点。单克隆抗体（mAb）等靶向生物制剂提供了多样化的新药平台，1997 年利妥昔单抗成为首个获批用于治疗耐药性 B 细胞淋巴瘤的癌症单抗药物。随后，单抗驱动的抗癌药物研发迎来爆发式增长，目前已有 141 种单抗药物获批上市，用于治疗各类癌症（图 1）。图图 1：19972024 年获批上市的抗癌单克隆抗体药物 年份年份 数据来源：Pharmaprojects，2024 年 10 月 癌症治疗从强效但相对缺乏选择性的化疗转向靶向生物疗法。1907 年，德国

3、医师保罗埃尔利希（Paul Ehrlich）提出理想癌症治疗方案应是一种兼具化疗细胞毒性与生物制剂肿瘤靶向性的复合体。化疗的早期发展过程中已成功开发出了一系列 细胞毒素，但因效力过强而无法进行全身给药，但如今有望将细胞毒素与抗体结合形成一种“智能化疗”产品。这些抗体偶联药物（ADC）因此有可能将埃尔利希提出的“魔法子弹”理论转化为抗击癌症的新型武器。2 上市单抗药物数量上市单抗药物数量 抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 3|2025 年 1 月 版权所有 2025 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 构成 ADC 由抗体、连接子和有效载荷三个

4、组成部分构成。针对肿瘤抗原的抗体作为靶向递送系统，引导 ADC 精准作用于表达抗原的肿瘤细胞，同时避免对健康细胞产生毒性及引发不良反应。靶点选择对ADC 疗效至关重要，在肿瘤细胞表面优先或特异性高表达的靶点是最佳选择。在抗体选择方面，当前的 ADC 普遍采用免疫球蛋白 G（IgG），其不仅具有较长半衰期，同时具有强效抗体介导免疫作用。此外，通过采用嵌合抗体和人源化抗体，其可有效解决潜在的免疫原性副作用问题。ADC 第二个组成部分是连接子分子。其可将抗体与有效载荷部分连接起来，确保高细胞毒性有效载荷在体循环中保持稳定抗体结合，从而保持惰性状态。迄今为止，研发工作中最常用的可裂解连接子能够在细胞内

5、或细胞外环境发生变化时（如 pH 值或氧化还原电位变化，这些变化会导致键断裂）释放有效载荷。3相反，不可裂解连接子则通过抗体的溶酶体降解来释放所连接的有效载荷。这些键合结构可提高药物在血液循环和肿瘤微环境中的稳定性，与可裂解连接子相比，其疗效更优且毒性更低。以 Roche 的曲妥珠单抗-美坦新偶联药物（商品名：Kadcyla）为例，该药物由曲妥珠单抗通过不可还原的硫醚连接子与DM1 分子偶联而成4。与传统非偶联曲妥珠单抗及通过可还原二硫键连接子与其他美登素类化合物偶联的曲妥珠单抗相比，该偶联药物展现出更强的活性5。抗体偶联药物：让“魔法子弹”成为现实 4|2025 年 1 月 版权所有 202

6、5 Citeline，a Norstella company（未经授权禁止复印）ADC 最关键的核心组成部分是有效载荷，其作为细胞毒性分子，可发挥癌细胞杀灭作用。早期开发的 ADC 采用传统化疗药物作为细胞毒性载荷，但由于这些药物效力不足，难以产生足够的抗癌效果，因而疗效有限。4 然而，抗体的结构构象也限制了 ADC 构建体所能携带的有效载荷量。目前，ADC 开发中最常用的有效载荷为奥瑞他 汀 类 衍 生 物，尤 其 是 单 甲 基 奥 瑞 他 汀 E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀 F（MMAF），如图 2 所示，目前共有 70 款 ADC 正处于积极研发阶段。最常用有效载荷与替代有效载荷之间存