国家药品监督管理局药品审评中心：2024年抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则（33页）.pdf

1、 国家药品监督管理局药品审评中心 2024年 02 月 目目 录录 一、前 言.1 二、适用范围.1 三、一般原则.2 四、风险评估与控制.5 五、生产用物料.6 六、生产工艺.7（一）生产工艺开发.8（二）生产工艺的确认与验证.15 七、质量研究与质量标准.16（一）质量研究.16（二）质量标准.25 八、稳定性研究.27 九、包装及容器密封系统.28 十、名词解释.29 十一、参考文献.30 1 一、前言一、前言 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的一类创新型

2、抗体药物。与传统抗体药物相比，ADC 产品兼具传统小分子药物强效作用及抗体药物的靶向性，以降低全身毒性并更有选择性地将有效载荷递送至肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞中。近年来，随着抗体、有效载荷、连接子、偶联技术和分析技术等的快速发展，使 ADC 产品具有更高的均一性、稳定性和治疗指数，极大地促进了 ADC产品的开发热潮。考虑到 ADC 产品的复杂性和特殊性，为了规范和指导ADC 产品的研发，制定本指导原则。本指导原则基于当前的科学认知，主要针对 ADC 产品申报上市阶段的药学研究提出建议性技术要求，旨在为研发单位提供技术指导。申请人亦可基于产品研发的实际情况，采用其他等同或更有效的技术和方法

3、开展研究，但是应符合药物研发的规律，并提供证明其科学性和适用性的资料。随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，本指导原则的相关内容将逐步完善和更新。二、适用范围二、适用范围 本指导原则主要适用于由抗体/抗体片段和有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成的 ADC 产品。2 其他偶联药物如抗体偶联核素药物、多肽偶联药物、抗体寡核苷酸偶联药物等也可参考本指导原则。由于 ADC 产品的结构复杂多样，对于已有成熟的技术指导原则覆盖的组成部分（如小分子部分、抗体部分等），本指导原则将不再赘述，可参考相应的技术要求。三、一般原则三、一般原则 ADC 产品的药学研究应符合中华人民共和国药品管理法、药

4、品注册管理办法、中华人民共和国药典（以下简称中国药典）的相关要求，临床试验用样品的生产应符合现行版药品生产质量管理规范临床试验用药品（试行）附录的相关要求。1.一般要求 产品设计方面，ADC 产品虽然通常被认为是大分子药物，但其具有大分子和小分子的双重属性，靶抗原、抗体、有效载荷、连接子和偶联方式的选择均是影响 ADC 产品安全性和有效性的关键因素。因此，ADC 产品的安全性和有效性有赖于对上述组分的慎重选择、多方面优化以及合理的组合，需从靶向性、在体内循环中的稳定性以及生物学活性等多个方面进行综合考量。生产工艺方面，ADC 产品的生产工艺通常涉及裸抗生产、小分子生产、ADC 原液生产和 AD

5、C 制剂生产等多个生产环节。产品开发过程中，可基于“质量源于设计”和3 “风险评估”等理念，开展工艺设计和工艺开发工作。需特别注意应将各个组分（裸抗、小分子、ADC 原液和 ADC制剂）作为一个整体，综合考虑整体生产工艺的杂质、病毒安全性等风险及控制。处方开发方面，与抗体药物相比，ADC 分子可能具有疏水性较高、表面电荷不规则、构象稳定性差、异质性高等特点，给处方开发带来了更多的复杂性和不稳定因素。此外，裸抗、小分子和 ADC 分子均具有不同的生物物理性质，偶联过程也可能影响蛋白质的稳定性（如导致构象变化、聚集和降解等），因此，制剂处方开发需找到合适的配方，平衡裸抗、小分子和偶联的稳定性，密切

6、关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成、有效载荷的脱落等情况。质量研究和控制方面，ADC 产品的分子结构、作用机制和质量研究与控制策略均具有其独特性，不同产品因设计理念和生产工艺不同，质量研究和质量控制方面也存在其特殊性，需视具体情况具体分析。由于 ADC 产品结构复杂、异质性强、包含多种产品相关杂质和工艺相关杂质，除了抗体药物具有的关键质量属性外，还会引入与小分子、偶联工艺等相关的其他关键质量属性，需采用适宜的技术手段或将多种分析手段相结合的策略，将结构特性、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性进行充分表征。4 2.不同研发阶段的考虑 ADC 产品作为创新型抗体药物，研发和生产