MCE：小核酸药物RNA治疗的崛起突破不可成药限制（8页）.pdf

1、www.MedChemEMedChemExpress小核酸药物RNA 治疗的崛起，突破“不可成药”限制-种类多样 -生产制备工艺相对简单 -不易产生耐药性 -药效持久 -候选靶点丰富 -适应症范围广 -研发周期短 Figure 1.The expanding universe of therapeutic RNA payloads 7.ASO:6 kDaRNAase H1RibosomeSplicerepressorRNAase H1-mediated mRNA silencingTranslation arrest by blocking the ribosomeSplicing modul

2、ation by splice repressor occlusion传统的药物治疗方法依赖于小分子化合物靶向靶蛋白的活性结合位点以抑制或改变靶蛋白的功能。但是小分子化合物的靶点是有限的。然而，只有 10-14%的蛋白具有活性结合位点，绝大多数的蛋白无法成为小分子化合物的靶点。一些疾病面临无药可治的困境，例如，使用丙戊酸、沙丁胺醇、利鲁唑等药物治疗脊髓性肌萎缩症（一种常染色体隐性退行性神经肌肉疾病，以脊髓运动神经元缺失导致肌肉无力为特征）的治疗效果并不理想2。而小核酸药物的迅速发展帮助解决了这一难题。反义寡核苷酸 Nusinersen(Spinraza)在 2016 年获批上市，成为目前唯一被

3、批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物 2。小核酸药物是由序列经过特定设计的核苷酸构成。绝大多数小核酸药物通过互补碱基配对结合靶基因 mRNA 或pre-mRNA，理论上可以选择性地调控任何靶基因和蛋白的表达，包括很多传统药物无法成药的靶点。这意味着小核酸药物有潜力用于很多发病机制尚不清楚的罕见病。此外，小核酸药物还具有生产制备工艺相对简单、研发周期短、药效持久等优势。目 前 常 见 的 小 核 酸 药 物 包 括 反 义 寡 核 苷 酸(Antisense Oligonucleotides,ASO)、SiRNA(Small Interfering RNA)、microRNA 和核酸适配体(Apta

4、mer)12。反义寡核苷酸通常指通过化学合成的短单链 DNA 或 RNA(13-30 个核苷酸长度)45。反义寡核苷酸与靶向的mRNA 或 pre-mRNA 结合后，通过几种不同的机制调节 RNA 的功能 567。1.ASOs 可以形成 RNA-DNA 混合物，成为 RNase H 的底物，导致靶向 mRNA 降解。2.反义寡核苷酸与成熟 mRNA 结合阻止其附着在核糖体上，核糖体空间位阻引起的翻译阻滞，从而导致表达减少。3.反义寡核苷酸与 pre-mRNA 结合可以改变剪接因子的招募，调节剪接事件。小核酸药物MCE Master of Bioactive MoleculesRISC Load

5、ingRISC LoadingRNA polymerase DNAmRNApri-miRNApre-miRNApre-miRNAmiRNAdsRNAshRNAsiRNAGuide strandPassenger strandPassenger strand is cleaved(after loading)miRISCsiRISCAGOAGOAGOmRNATarget mRNA is sliced°raded,translation repressionTranslation suppressionAAAAAAG35DicerDicerCytoplasmNucleusExportin-5

6、DroshaFigure 2.Schematic illustrations for siRNA/miRNA biogenesis and,the mRNA inhibition via siRNA and miRNA-mediated mechanisms 8.SiRNA 是一种小的外源性双链 RNA(dsRNA)，约有 20-25 个核苷酸长度，可以触发 RNA 干扰机制。短双链 RNA 解旋后正义链被降解。反义链与多种蛋白组分形成 RNA 诱导的沉默复合体(RNA Induced Silencing Complex,RISC)。RISC 中保留的反义链与靶基因的 mRNA 特异地互补，同