1、 请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远 行业研究行业研究 太平洋证券股份有限公司证券研究报告太平洋证券股份有限公司证券研究报告 2024 年 03 月 08 日 行业深度研究 看好 /维持 生物医药 生物医药 创新无界系列之二：蛋白降解剂行业研究 走势比较走势比较 子行业评级子行业评级 生物医药生物医药 看好看好 相关研究报告相关研究报告 创新无界系列之一：泛癌种生物标志物行业研究(2021.12.07)证券分析师：周豫证券分析师：周豫 E-MAIL： 执业资格证书编号：S1190523060002 证券分析师：霍亮证券分析师：霍亮 E-MAIL： 执业资格证书编号：S11

2、90523070002 研究助理：戎晓婕研究助理：戎晓婕 E-MAIL： 一般证券业务登记编号：S1190123070050 报告摘要报告摘要 在传统小分子药物“占据驱动”作用模式存在较大局限性的背景下，蛋白降解剂应运而生。在本报告中，我们梳理研究了：1）蛋白降解剂的作用机制及其相对小分子药物的优势；2）两类降解剂（PROTAC 和分子胶）的区别、海外 PROTAC 和抗体偶联降解剂（DAC）在研管线的进展；3）三家 PROTAC 领域的领先公司（Arvinas、Kymera 和 Nurix）的管线布局策略、最新的临床数据和催化剂；4）国内企业在降解剂领域的布局。小分子抑制剂面临耐药突变和难成

3、药靶点两大挑战。小分子抑制剂面临耐药突变和难成药靶点两大挑战。一方面，对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致。另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致小分子抑制剂的效果不甚理想，这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物的优势包括：相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物的优势包括：1）降解剂的药物用量更低；2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能；3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。ArvinasArvinas 聚

4、焦肿瘤，同时也探索聚焦肿瘤，同时也探索 PROTACPROTAC 在在 CNSCNS 疾病的应用。疾病的应用。Arvinas的肿瘤管线靶点较为均衡，既有已被充分验证的 AR、ER，也有探索中的BCL6、KRAS G12D 等。核心管线 ER 降解剂 ARV-417 已启动 2 项 3 期临床，其中 2 线 ER+乳腺癌 3 期临床预计 24H2 读出顶线数据。Arvinas 也利用PROTAC 技术穿过血脑屏障的能力，开发 CNS 疾病管线。针对帕金森症的LRRK2 降解剂已于 2024 年 2 月完成 1 期临床的首例患者入组。KymeraKymera 核心管线聚焦自免，通过降解关键蛋白来阻

5、断炎症的关键通核心管线聚焦自免，通过降解关键蛋白来阻断炎症的关键通路。路。Kymera 尝试让口服小分子有 Biologic-like 活性，最终替代需要注射给药的生物制剂。自免管线包括：1）KT-474（IRAK4 PROTAC）：和赛诺菲共同开发，1 期临床的特应性皮炎和化脓性汗腺炎组疗效和安全性良好，均已启动 2 期临床，预计 25H1 读出顶线数据；2）自免早期管线如KT-621（STAT6 PROTAC）、KT-294（TYK2 PROTAC）预计将于 24H2、25H1启动 1 期临床。此外，Kymera 有 2 款处于临床 1 期的肿瘤管线：KT-333（STAT3 PROTAC

6、）、KT-253（MDM2 PROTAC），这 2 款管线针对淋巴瘤和白血病、实体瘤的 1 期数据预计 2024 读出。NurixNurix 核心管线是核心管线是 BTKBTK 降解剂，早期管线包括了自免和降解剂，早期管线包括了自免和 DACDAC。Nurix聚焦肿瘤，尤其是 BTK 靶点，其核心管线 NX-2127 和 NX-5948 均为 BTK PROTAC，区别在于前者保留而后者删除了 IKZF 降解能力，适应症均为 B细胞淋巴瘤。目前两款管线均处于剂量爬坡阶段。除肿瘤管线外，公司的(40%)(30%)(20%)(10%)0%10%23/3/723/5/1923/7/3123/10/1