开心生活科技：血液瘤系列报告之熟门靶点项目全景分析（上）（2022）（17页）.pdf

1、项目咨询与评估部2022年7月宋艳血液瘤系列报告之热门靶点项目全景分析HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved目录p BTKp Bcl-2p FLT3HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY

2、LIFE TECHNOLOGY All Rights ReservedBTK抑制剂作用机制：抑制肿瘤细胞内部与其生存、增殖、黏附相关的信号传导通路，从而发挥抗癌作用作用机制BTK包含659个氨基酸和5 个不同的蛋白相互作用域BTK存在于细胞质中，其PH域与PI3K生成PIP3相互作用后会被短暂募集至细胞膜上：BTK 激酶域 Y551 位点被 Syk 或 Src 激酶磷酸化，提高 BTK 的催化活性 BTK SH3 域 Y223 位点发生自磷酸化，BTK充分激活 抗原依赖性BCR信号传导中：BTK可被PI3K或SYK激活，通过与 BCR 交联激活磷脂酶C、丝裂原活化蛋白激酶，NF-B和蛋白激酶

3、B，从而调节B细胞存活，增殖，分化和抗体分泌 趋化因子受体信号转导中：骨髓和生发中心高表达的CXCL12与CXCR4结合并通过G蛋白诱导BTK活化，进而使PLC2，ERK1/2，JNK和AKT磷酸化，从而调节细胞粘附和迁移 不依赖抗原的TLR信号传导中：TLR配体结合TLR胞外域后，通过募集接头蛋白 MyD88在胞质 TIR 域启动信号转导。BTK可以直接与大多数TLR的胞内结构域相关蛋白相互作用，从而诱导NF-B，激活蛋白1（AP1）和干扰素调节因子（IRF3）激活的下游转录，进而促进细胞增殖，抗体分泌，抗体类型转换和促炎细胞因子的产生数据来源：1 Wen T,Wang J,Y Shi,et

4、 al.Inhibitors targeting Brutons tyrosine kinase in cancers:drug development advancesJ.Leukemia.2布鲁顿酪氨酸激酶及其抑制剂研究进展J.上海医药 2020年41卷15期,8-12,70页,CA,2020.BTK缺乏时，BCR介导的抗凋亡蛋白 Bcl-xL的活性降低，B 细胞凋亡显著增加；细胞周期蛋白 D2的表达降低，B 细胞难以从细胞周期 G1 期转变至S期。BTK 调控血管细胞黏附分子-1 和纤连蛋白的整合素 41介导的 B 细胞的黏附作用HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项

5、目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨询与评估部Copyright 2022 HAPPY LIFE TECHNOLOGY All Rights Reserved5个BTK抑制剂获批用于血液瘤，2020年BTK抑制剂销售额达到近70亿美元，霸主地位凸显药物名称原研公司上市情况CLLMCLPCNSLMZLWMB细胞淋巴瘤DLBCLNHLFLPMBLMMIbrutinib/伊布替尼艾伯维2013-11（美）2014-10（欧）2016-03（日）2017-08（中）获批获批获批获批获批3期3期2期3期Acalabrutinib/阿卡替尼阿

6、斯利康2017-10（美）2020-11（欧）2021-04（日）获批获批2期2期2期3期2期2期2期1期NDA3期Zanubrutinib/泽布替尼百济神州2019-11（美）2020-06（中）2021-11（欧）获批获批获批获批1期2期2期2期Tirabrutinib小野制药/吉利德2020-03（日）获批获批Orelabrutinib/奥布替尼诺诚健华2020-12（中）获批获批2期NDA3期中国获批/在研数据来源：FDA/NMPA/EMA/PMDA/clinicaltrails/公开数据整理伊布替尼阿卡替尼泽布替尼Tirabrutinib奥布替尼HLT 项目咨询与评估部HLT 项目咨