生物制药行业的新革命：小分子合成技术连续性反应专题-230314（34页）.pdf

1、生物制药行业的新革命生物制药行业的新革命 小分子合成技术小分子合成技术连续性反应专题连续性反应专题 西南证券研究发展中心 2023年3月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：021-68416017 邮箱： 核 心 观 点 一、什么是连续性反应？关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产 什么是连续性反应？指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精密加工技术制造的特征尺寸为10300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（Continuous Flow Reactor）使用（相对于间歇式反应器即Batch Reacto

2、r）。发展历史：化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统,具有小体积、低能耗、高收率等性能。在深化微尺度基本规律认识推动下，21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域的研究和生产中,发展前景广阔。连续性反应是合成化学家的工具箱：用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域：流体和试剂递送、混合、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在进入发生化学反应的反

3、应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块，从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该模块通常位于产品流的最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。连续性反应相较于传统釜式反应优势明显：微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非常小的反应空间和非常大的比表面积，适用于放热剧烈、反应物或产物不稳定、反应物配比要求很严的快速反应、纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等。1）高温高压条件下的更优反应窗口；2）大幅缩短批次单元操作所需时长；3）大幅提升药品生产效率、降低生产成本；4）绿色合成路线，

4、极大减少“三废”生成；5）在单抗（mAb）生产环节具备显著成本优势。二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来 连续性技术：生物制品工业化生产的未来。集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革，朝着高集约化、更小设备、最大产能利用率和更小加工批次方向发展。全球连续性技术市场持续扩张，微化工设备供应商多分布在欧洲。根据QYResearch数据，2019年全球流动化学市场规模约为1.03亿美元，预计2025年将达2.18亿美元，2019-2025年该市场规模年复合增长率高达13.3，其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域。1990s以来，美、德、英、法、日等发达国家相继开展了微化学工程与技

5、术研究，目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商，其中欧洲企业占约60%。1 bU9WcWbZ8XaVbZfV7NdN9PsQmMpNoNlOpPmPlOpOmRbRnNwPvPnQrQMYqRtO 核 心 观 点 二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来 使用连续化生产工艺的药品加速获批上市。近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展，药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来，多项使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市，截至2021年底共有获批上市品种9个，生产工艺包括连续湿法制粒、连续干法制粒、连续直接压

6、片等。使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善。国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年起逐步推进指南制定工作，2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见，对于药品连续化生产发展具有里程碑意义；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新。2021年，“十四五”医药工业发展规划指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术，如微反应连续合成、生物转化、手性合成、贵金属催化剂替代、电化学反应、合成生物技术、低 VOCs 排放工艺设备等开展绿色生产技术应用示范项目，为连续性反应的大规模推广打开长期空间。技术壁垒：